Cientistas estão a desenvolver um novo tipo de medicamento concebido para reproduzir os benefícios fisiológicos de respirar o ar rarefeito das montanhas.
A ideia é simples: uma exposição contínua a baixos níveis de oxigénio, obtida através de um comprimido diário, poderá vir a ser decisiva para pessoas com doenças metabólicas graves, como a Leigh syndrome.
Uma equipa dos Institutos Gladstone, da Universidade da Califórnia, San Francisco, e da empresa farmacêutica Maze Therapeutics descreve um candidato a fármaco chamado HypoxyStat. Segundo o grupo, este medicamento prolongou a esperança de vida de ratos com excesso de oxigénio no cérebro em até 4 vezes.
HypoxyStat: um comprimido para simular o ar de montanha
No ensaio de prova de conceito, o HypoxyStat mostrou efeitos mesmo quando administrado numa fase tardia de neurodegeneração - um momento em que as lesões cerebrais já são extensas e alguns animais estão perto da morte. Ainda assim, os investigadores observaram reversão de danos avançados e melhorias no movimento, na fraqueza muscular e na perda de coordenação.
Ao contrário de dormir numa câmara hipobárica (como alguns atletas fazem ao preparar provas em altitude), um fármaco que “engana” o organismo para funcionar como se estivesse em grandes altitudes poderá actuar praticamente durante todo o dia, permitindo que a pessoa mantenha as suas rotinas habituais, dentro ou fora de casa.
"Não é prático que todos os doentes com esta doença se mudem para as montanhas", afirma a bioquímica Isha Jain, coautora dos três artigos anteriores e também do estudo actual.
"Mas este medicamento poderia ser uma forma controlada e segura de aplicar os mesmos benefícios aos doentes."
Porque a Leigh syndrome é tão devastadora
A Leigh syndrome é uma doença rara e progressiva em que as mitocôndrias não conseguem utilizar o oxigénio do organismo com rapidez suficiente. Quando o oxigénio se acumula nos tecidos, pode surgir dano e, no limite, morte celular. As crianças com Leigh syndrome morrem frequentemente nos primeiros anos de vida; apenas cerca de 20% chegam aos 20 anos.
Em condições habituais, praticamente todo o oxigénio inalado - tudo excepto 2% - acaba por chegar às mitocôndrias, muitas vezes descritas como a "central energética" da célula pela capacidade de usar oxigénio na produção de energia. Já em regiões de grande altitude, o corpo ajusta-se de modo a que o oxigénio não seja transferido do sangue para os tecidos com a mesma facilidade.
Num estudo marcante de 2016, investigadores descobriram que, em modelos de rato de Leigh syndrome, viver num ambiente com pouco oxigénio não só previne o dano cerebral como também o reverte. Trabalhos adicionais em ratos, publicados em 2017 e 2019, confirmaram esses resultados invulgares.
Não se sabe ainda se pessoas com Leigh syndrome respondem da mesma forma a ambientes com pouco oxigénio. Apesar disso, Jain e os seus colegas já estão a estudar uma forma de reproduzir esses efeitos por via farmacológica.
Como o fármaco actua: hemoglobina, glóbulos vermelhos e oxigénio
Jain e a equipa formularam a hipótese de que, se os glóbulos vermelhos forem levados a transportar mais oxigénio na corrente sanguínea - tal como sucede em ambientes de altitude - então menos oxigénio seria libertado (descarregado) para os tecidos do corpo.
Em 2017, investigadores identificaram um fármaco chamado GBT-440, ou Voxelotor, que aumenta a afinidade da hemoglobina (a proteína dos glóbulos vermelhos) para se ligar ao oxigénio.
Quando a equipa de Jain, liderada pelo bioquímico Skyler Blume, incubou glóbulos vermelhos humanos com GBT-440, verificou que as células aumentavam a sua afinidade pela hemoglobina em 75%.
Com base nesses dados, os investigadores encontraram outro composto semelhante ao GBT-440 e deram-lhe o nome HypoxyStat.
Em ratos com Leigh syndrome tratados com HypoxyStat, observou-se uma redução significativa do dano cerebral, evidenciada pelos marcadores verdes das lesões na imagem abaixo.
Mesmo em fases mais avançadas da doença, uma dose diária do fármaco prolongou de forma acentuada a esperança de vida dos ratos e reverteu danos extensos no cérebro.
"Esta capacidade de reverter patologia avançada posiciona o HypoxyStat e compostos relacionados como candidatos terapêuticos promissores para doenças mitocondriais, onde o diagnóstico e a intervenção precoces são muitas vezes difíceis", concluem os autores do estudo.
A equipa está agora a desenvolver uma versão de segunda geração do HypoxyStat que possa traduzir-se melhor para modelos de primatas ou para ensaios clínicos em humanos.
"As terapias baseadas em gases para doenças são realmente únicas, e conseguir engarrafá-las em medicamentos é um conceito novo e pouco habitual", diz Jain. "Estamos entusiasmados por ver até onde esta estratégia promissora nos leva."
Jain foi anteriormente consultora da Maze Therapeutics, que financiou este estudo sobre o HypoxyStat, e tem patentes relacionadas com terapia por hipóxia.
O estudo foi publicado na revista Cell.
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